每經(jīng)記者 陳星    每經(jīng)編輯 董興生    

作為我國《罕見病目錄》收錄的首批121種罕見病之一，法布雷病在正常人群中預(yù)估患病率為1/100000?；颊咄ǔ蛟摬?dǎo)致心室肥厚、腎衰、腦卒中及外周神經(jīng)疼痛等病癥，心肌病變是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。

臨床上，酶替代療法是法布雷病的主流治療方案，但兩周一次的治療頻率和終身用藥的經(jīng)濟(jì)成本讓患者負(fù)擔(dān)沉重。近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院啟動國內(nèi)首個治療法布雷病的重組腺相關(guān)病毒（rAAV）基因藥物臨床研究項目（IIT）——“評價ZS805腺相關(guān)病毒載體表達(dá)人α-半乳糖苷酶A在法布雷病患者治療中的安全性和有效性的臨床研究”，并完成首例患者治療。

該項目的牽頭研發(fā)者之一、華西醫(yī)院生物治療全國重點實驗室教授董飆表示，該基因藥物有望實現(xiàn)法布雷病“一針治療，長期乃至終身有效”。

患病后男性患者壽命預(yù)期減少15-20年

“患者患病后，手掌和腳掌就像被一團(tuán)火焰包圍，痛苦感是極大的。”四川大學(xué)華西醫(yī)院內(nèi)科主任、罕見病診療及研究中心副主任陳玉成介紹的這一特殊癥狀，正發(fā)生在法布雷病患者身上。

法布雷病是一種罕見的X連鎖遺傳性溶酶體蓄積病，也是我國《罕見病目錄》收錄的首批121種罕見病之一。研究顯示，該病在正常人群中預(yù)估患病率為1/100000，男性新生兒中發(fā)病率為1/110000~1/40000，男性患者病情多重于女性患者。

陳玉成介紹，法布雷病臨床表現(xiàn)多樣，常為神經(jīng)、腎臟、皮膚、胃腸道、眼等多臟器受累?；颊叨嘣谇嗌倌陼r期出現(xiàn)癥狀，并隨病程進(jìn)展而逐漸加重。腎臟、心臟和腦是后期主要受累臟器。而陳玉成所說的肢端灼燒感、疼痛感則是這種疾病導(dǎo)致的神經(jīng)性疼痛癥狀之一，患者還可能出現(xiàn)出汗障礙（無汗或少汗）等癥狀。

作為一種進(jìn)展性疾病，法布雷病最終會導(dǎo)致多器官功能衰竭，甚至過早死亡，心肌病變常是導(dǎo)致患者死亡的主要原因。男性患者壽命預(yù)期減少15至20年，女性患者壽命預(yù)期減少6至10年。

針對法布雷病，已經(jīng)有了針對性的治療辦法。作為臨床主流療法，酶替代療法（ERT）被廣泛采用。2019年12月，中國首個用于治療法布雷病的藥物獲批上市，為來自賽諾菲旗下健贊公司的酶替代療法阿加糖酶β。2020年8月，武田創(chuàng)新藥物阿加糖酶α被國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)用于法布雷病長期酶替代治療。

上市初期，這兩款藥物的年費用高達(dá)百萬元級別。2021年末，阿加糖酶α通過醫(yī)保談判進(jìn)入國家醫(yī)保藥品目錄，單針價格由1.2萬元降至3100元。但總體而言，酶替代療法的治療費用仍然不低，且兩周一次的靜脈給藥方式仍然給法布雷病患者帶來了諸多不便。

基因藥物完成首例患者治療

而基因治療技術(shù)的突破，給包括法布雷病在內(nèi)的基因性疾病帶來了治愈的希望。

基因治療是指將外源正?；?qū)氚屑?xì)胞，以糾正或補(bǔ)償缺陷和異?；蛞鸬募膊?，以達(dá)到治療目的。其中也包括轉(zhuǎn)基因等方面的技術(shù)應(yīng)用，也就是將外源基因通過基因轉(zhuǎn)移技術(shù)將其插入病人的適當(dāng)?shù)氖荏w細(xì)胞中，使外源基因制造的產(chǎn)物能治療某種疾病。

四川大學(xué)華西醫(yī)院啟動的國內(nèi)首個治療法布雷病的重組腺相關(guān)病毒（rAAV）基因藥物臨床研究項目（IIT）——“評價ZS805腺相關(guān)病毒載體表達(dá)人α-半乳糖苷酶A在法布雷病患者治療中的安全性和有效性的臨床研究”，已經(jīng)完成了首例患者治療。

圖片來源：華西醫(yī)院供圖

后續(xù)的檢查顯示，這名患者體內(nèi)原本缺少的半乳糖苷酶活性已經(jīng)達(dá)到了正常人水平，且在持續(xù)監(jiān)測中。

四川大學(xué)華西醫(yī)院生物治療全國重點實驗室教授董飚介紹，該基因藥物有望實現(xiàn)法布雷病“一針治療，長期乃至終身有效”。同時，ZS805還選擇了能夠覆蓋大部分患者的AAV載體血清型，提高了該產(chǎn)品未來的適用范圍，有望進(jìn)一步探索其他罕見病基因治療機(jī)制。

董飆表示，之所以探索基因藥物在罕見病治療方面的應(yīng)用，一是因為我國的基因治療藥物跟醫(yī)療前沿地區(qū)的代差最小，非常有機(jī)會實現(xiàn)領(lǐng)先。ZS805的研發(fā)也保證了所有自有知識產(chǎn)權(quán)和原創(chuàng)專利技術(shù)，未來有機(jī)會將這款藥物推向世界。此外，截至目前，（不統(tǒng)計DNA疫苗和mRNA疫苗在內(nèi)）全球已有7款A(yù)AV基因治療藥物獲批上市，這驗證了這類藥物前期基礎(chǔ)研究的有效性及各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，為后續(xù)研究的繼續(xù)深入奠定了基礎(chǔ)。

按照后續(xù)計劃，這款有望實現(xiàn)法布雷病“治愈”的藥物將于明年3月后開始I、II期合并的臨床研究，預(yù)計2027年完成III期臨床，2028年上半年實現(xiàn)上市申報。董飆表示，這款藥物有望成為全球首個或首批上市的原創(chuàng)法布雷病AAV基因治療藥物。

但值得一提的是，由于研發(fā)、生產(chǎn)成本等高昂，現(xiàn)有基因治療藥物的價格普遍昂貴，費用在幾十萬美元到數(shù)百萬美元不等。董飆認(rèn)為，由于國內(nèi)目前還沒有這樣的原創(chuàng)藥物上市，所以該類藥物的定價機(jī)制目前來說仍不清晰。“但可以肯定的是，一定會比國外的價格低很多倍。在顧及藥物可及性的同時，也讓研發(fā)有回報、企業(yè)能生存。”