每經(jīng)記者 陳星    實習生 張校毓    每經(jīng)編輯 文多    

圖片來源：視覺中國

在遭遇延期審批后，當?shù)貢r間7月2日，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準Kisunla（Donanemab），禮來制藥的阿爾茨海默病療法用于治療成人早期癥狀性阿爾茨海默病（AD）。

禮來方面在新聞稿中表示，關鍵性3期研究顯示，Donanemab與安慰劑相比減緩了最高達35%認知和功能衰退，在18個月內(nèi)降低了最高為39%的疾病進展風險。同時，該藥物是全球首個且唯一一個有證據(jù)支持在清除淀粉樣蛋白斑塊后可停藥的療法，這可以降低治療成本并減少輸液次數(shù)。

但作為早期阿爾茨海默病患者的藥物，這款藥物售價不菲。公開資料顯示，Donanemab價格為695.65美元/瓶，其6個月、12個月、18個月治療費用分別為1.25萬美元、3.2萬美元、4.87萬美元。

用于治療成人早期癥狀性阿爾茨海默病

當?shù)貢r間7月2日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準Kisunla（Donanemab-azbt，每月一次350毫克/20毫升靜脈輸注），禮來制藥（紐約證券交易所代碼：LLY）的阿爾茨海默病療法用于治療成人早期癥狀性阿爾茨海默病（AD），包括輕度認知功能障礙（MCI）患者和輕度癡呆階段AD且有確診的淀粉樣蛋白病理改變的患者。

在Donanemab獲批之前，衛(wèi)材和渤健聯(lián)合開發(fā)的新藥Lecanemab（侖卡奈單抗，商品名：Leqembi、樂意保）于2023年7月獲得FDA完全批準，是近20年來首款被FDA完全批準的AD新藥。

值得一提的是，Donanemab的上市之路并不順利。2023年1月，F(xiàn)DA拒絕加速批準Donanemab。原因是禮來遞交的2期臨床TRAILBLAZER-ALZ研究中，接受至少12個月Donanemab持續(xù)治療的患者數(shù)據(jù)有限。

4個月后，禮來于同年5月獲得該藥3期臨床TRAILBLAZER-ALZ 2研究的陽性結果，并再次遞交上市申請。不過此后，該藥又遭遇2次監(jiān)管審批延期。今年6月，F(xiàn)DA還針對該藥召開了外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會（PCNS）會議。

6月10日，Donanemab在PCNS的投票中獲全票通過。

本次PCNS就Donanemab投票的問題有二，分別為：現(xiàn)有數(shù)據(jù)是否表明該藥對參加臨床試驗的輕度認知障礙和輕度癡呆患者的阿爾茨海默病治療有效；該藥治療輕度認知障礙和輕度癡呆患者的益處是否大于風險。

對此，PCNS以11:0的票數(shù)，贊同了Donanemab的有效性，并認為該藥的獲益大于風險。

禮來方面在新聞稿中表示，在關鍵性3期研究顯示與安慰劑相比，Donanemab減緩了最高達35%認知和功能衰退，在18個月內(nèi)降低了最高達39%的疾病進展風險。同時，該藥物是全球首個且唯一一個有證據(jù)支持在清除淀粉樣蛋白斑塊后可停藥的療法，這可以降低治療成本并減少輸液次數(shù)。

禮來稱該藥清除淀粉樣蛋白斑塊后可停藥

1991年，約翰·哈迪和大衛(wèi)·奧爾索普提出了β淀粉樣蛋白級聯(lián)假說，此假說認為：大腦皮層細胞外的Aβ是構成阿爾茨海默病患者腦內(nèi)老年斑的核心成分，其沉積是患者發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，Aβ通過神經(jīng)元功能失調(diào)或死亡、斑塊形成以及神經(jīng)纖維纏結等一系列環(huán)節(jié)引發(fā)神經(jīng)毒性作用后，體現(xiàn)出整體神經(jīng)功能障礙和行為學改變，從而導致AD。經(jīng)過近30年研究，盡管該假說仍存爭議，但仍被公認為AD的發(fā)病機制。

雖然同為抗Aβ單抗，但Lecanemab與Donanemab的作用機制仍存在區(qū)別。

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科田欣、梅丹撰文指出，Lecanemab的作用機制為給藥后，穿過血腦屏障到達腦實質(zhì)，與目標Aβ分子結合形成Aβ-mAb復合物，通過神經(jīng)中樞固有的免疫效應小膠質(zhì)細胞途徑清除；外周血中的Aβ也可被捕獲后清除，形成濃度梯度，發(fā)揮“下沉效應”使腦內(nèi)的Aβ向外流出。這兩種潛在機制共同發(fā)揮作用，降低腦內(nèi)Aβ濃度。

Donanemab則是一款與β淀粉樣蛋白亞型N3pG結合的單克隆抗體，能夠與阿爾茨海默病患者大腦中沉積的β淀粉樣蛋白結合，從而促進患者大腦中淀粉樣蛋白斑塊的清除。這種作用機制有助于減緩認知衰退等AD引起的不適癥狀。另外，目前僅有Donanemab提到了這是首個且唯一一個有證據(jù)支持在清除淀粉樣蛋白斑塊后可停藥的療法，這可以降低治療成本并減少輸液次數(shù)。

盡管兩種藥物都旨在干預Aβ蛋白的病理作用，但它們識別和作用的Aβ形式的差異可能導致它們在臨床效果和安全性方面的不同表現(xiàn)。

值得注意的是，作為早期阿爾茨海默病患者的藥物，目前這兩款藥物均售價不菲。其中，Donanemab 6個月、12個月、18個月治療費用分別為1.25萬美元、3.2萬美元、4.87萬美元。Lecanemab在美國的年治療費用為2.65萬美元。

在中國，Lecanemab于今年1月獲批，年治療費用約18萬元。Donanemab的新藥上市申請也在去年10月獲國家藥監(jiān)局受理。

阿爾茨海默病藥物為啥被稱為“研發(fā)墳場”

阿爾茨海默病藥物研發(fā)難，是醫(yī)藥領域的共識，因此，這類藥物也被業(yè)內(nèi)稱為“研發(fā)墳場”。

溯其緣由，發(fā)病機制不明確、起病隱匿、患病成因尚未完全闡明以及周期較長等情況成為阿爾茨海默病新藥研發(fā)成功率低的主要原因。與此同時，由于起病的隱匿性，早期的征兆往往難以及時發(fā)現(xiàn)，且該病的診斷長期以來以排除性為主要方式，許多患者直到疾病晚期才被確診，這時候疾病已經(jīng)進展到難以通過藥物治療的階段。

目前關于其發(fā)病機制，主要有β-淀粉樣蛋白假說、Tau蛋白假說、膽堿能假說、氧化應激、突觸功能障礙與細胞凋亡以及慢性炎癥等假說。此外，近年來科學界對阿爾茨海默病的主流病因假說存在爭議，這也影響著藥物研發(fā)的方向，藥企們的研發(fā)成本與研發(fā)周期也由此增加。

全球各大藥企在阿爾茨海默病新藥研發(fā)領域折戟為“常態(tài)”。美國藥物研究機構和制藥廠商協(xié)會的報告顯示，在1998年—2017年，全球共有146項阿爾茨海默病藥物在研發(fā)過程中折戟。其中，2012年—2023年，強生、輝瑞、禮來等曾先后接連宣布相關藥物研發(fā)失敗。美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會數(shù)據(jù)顯示，全球累計在AD上的研發(fā)投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達99.6%。

在前述單抗藥物上市前，已上市的阿爾茨海默病藥物非常有限，且只能用于改善阿爾茨海默病的臨床癥狀。1993年—2003年，僅獲批5款AD藥物（不包含美金剛/多奈哌齊復方制劑），分別為他克林（已退市）、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、鹽酸美金剛。

在單抗藥物領域，A股企業(yè)布局有限，目前僅有恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的人源化抗Aβ的單克隆抗體“SHR-1707”進入1期臨床階段。

隨著新療法的出爐，阿爾茨海默病患者的治療或許擁有了新的希望。